Systémová sklerodermie (SSc) a idiopatické zánětlivé myopatie (IZM) jsou vzácná, systémová revmatická onemocnění s omezenou účinností současných farmakologických postupů. I přes pokroky v patogenezi a nové možnosti farmakoterapie dochází u těchto onemocnění k progresivnímu orgánovému postižení a komplikacím, které zvyšují morbiditu i mortalitu a k celkovému zhoršení funkce a snížení kvality života. Proteiny tepelného šoku (Hsp) jsou skupinou molekulárních chaperonů, které brání nereverzibilní agregaci proteinů a mají imunomodulační funkci. Role Hsp90 byla dominantně zkoumána v patogenezi nádorových onemocnění a jen minimum dat je známo o jeho roli u zánětlivých revmatických onemocnění. V první části našeho projektu jsme identifikovali zvýšené plazmatické koncentrace Hsp90 u pacientů se SSc oproti ZK a jeho asociace s kožním a plicním postižením. Dále jsme prokázali pozitivní účinky inhibice Hsp90 v léčbě etablované experimentální dermální fibrózy indukované bleomycinem u myšího modelu SSc. Inhibice účinně zamezila progresi kožní fibrózy a zároveň vedla k regresi etablované dermální fibrózy. Tyto výsledky poskytují další důkazy o klíčové roli Hsp90 v patofyziologii SSc a poukazují na Hsp90 jako na potenciální terapeutický cíl pro léčbu fibrózy. Toto zjištění je velmi přínosné pro klinickou praxi...

Systemic sclerosis (SSc) and idiopathic inflammatory myopathies (IIM) are rare systemic rheumatic diseases with limited effectiveness of current pharmacological interventions. Despite advancements in understanding their pathogenesis and novel therapeutic options, these diseases lead to progressive organ involvement and complications, increasing morbidity, mortality, and overall deterioration in function and quality of life. Heat shock proteins (Hsps) are a group of molecular chaperones that prevent irreversible protein aggregation and have immunomodulatory functions. The role of Hsp90 has been predominantly studied in the pathogenesis of cancer, with minimal data available on its role in inflammatory rheumatic diseases. In the first part of our project, we identified elevated plasma levels of Hsp90 in patients with SSc compared to healthy controls, and its association with skin and lung involvement. Furthermore, we demonstrated the positive effects of Hsp90 inhibition in the treatment of established experimental dermal fibrosis induced by bleomycin in a mouse model of SSc. Inhibition effectively prevented the progression of skin fibrosis and led to the regression of established dermal fibrosis. These findings provide further evidence of the key role of Hsp90 in the pathophysiology of SSc and...