Study of pharmacodynamics and pharmacokinetics of potentially therapeutic substances in an experimental model of non-alcoholic fatty liver disease and steatohepatitis (NAFLD/NASH)

Abstract

Úvod a cíle: Nealkoholické ztukovatění jater a steatohepatitida (NAFLD/NASH), pokud nejsou léčeny, vedou k jaterní fibróze, cirhóze a karcinomu. Vzhledem k absenci specifické farmakologické léčby NASH jsme se soustředili na studium několika molekulárních cílů, jakými jsou mTOR ("mammalian target of rapamycin"), SREBP ("sterol regulatory element- binding protein") a galaninergní systém, potenciálně ovlivňujících energetický metabolismus glukózy a lipidů. Cílem práce bylo prozkoumat možné pozitivní farmakologické účinky inhibitoru mTORC1/C2 - Ku-0063794 (KU), inhibitoru SREBP1/2 - fatostatinu (FAT) a modulátoru galaninergního systému - celastrolu (CEL) v preklinických modelech NAFLD/NASH. Metody a výsledky: KU, FAT a CEL zmírnily in vitro lipotoxicitu indukovanou kyselinou palmitovou v primárních buněčných kulturách hepatocytů. V pilotní farmakokinetické in vivo studii KU vykazoval vyšší biologickou dostupnost po intraperitoneálním (i.p.) než perorálním podání. Ve všech farmakodynamických studiích byli samci myší C57BL/6 krmeni vysokotučnou dietou západního typu (WD) s fruktózou a glukózou (FG) v pitné vodě po dobu 8-16 týdnů, aby se indukovala NAFLD/NASH, a následně jim byly aplikovány jednotlivé látky i přes pokračující WD/FG dietu. KU (5 mg/kg i.p. denně po dobu 3 týdnů nebo 3krát týdně po dobu 16...