Selective regulation of presynaptic receptors by SGIP1

Abstract

Presynaptické receptory jsou selektivně regulovány proteinem SGIP1 Abstrakt Kanabinoidní receptor 1 (CB1R) se podílí na celé řadě fyziologických procesů, jako je tvorba paměti, motorická koordinace, úzkost, vnímání bolesti a imunitní odpověď. Vlastnosti mnoha méně zastoupených ligandů kanabinoidního receptoru zůstávají neznámé. Aktivita CB1R je regulována proteinem SGIP1 (Src homology 3-domain growth factor receptor-bound 2-like endophilin interacting protein 1). V literatuře bylo popsáno několik splice variant SGIP1, jejich konkrétní funkční role však nejsou známy. SGIP1 inhibuje internalizaci CB1R a zesiluje interakce receptoru s β-arrestinem a G-protein-coupled receptor kinázou 3 (GRK3). U myší vede delece genu Sgip1 ke změnám chování souvisejícího s náladou, ke snížení úzkostného chování a ke snížené akutní nocicepci. V této práci jsme testovali vliv delece Sgip1 na chronickou nocicepci. Dále jsme zkoumali vzorec alternativního sestřihu Sgip1 v mozku. Rovněž jsme testovali účinek minoritního kanabinoidu hexahydrokanabinolu (HHC) na signalizaci CB1R. Zjistili jsme, že delece Sgip1 vede ke zvýšení chronické nocicepce u samců, nikoli však u samic myší. V mozku myši jsme detekovali 15 splice variant Sgip1. Exony Sgip1 podléhající alternativnímu sestřihu kódují části MP domény a prolinem bohaté oblasti...

Selective regulation of presynaptic receptors by SGIP1 Abstract Cannabinoid receptor 1 (CB1R) is involved in a plethora of physiological processes, such as memory formation, motor coordination, anxiety, pain perception, and immune response. The properties of many minor cannabinoid receptor ligands remain unknown. The activity of CB1R is regulated by Src homology 3-domain growth factor receptor-bound 2-like endophilin interacting protein 1 (SGIP1). Several splice variants of SGIP1 have been described in the literature, but their specific functional roles are unknown. SGIP1 inhibits CB1R internalization and enhances β-arrestin and G protein-coupled receptor kinase 3 (GRK3) interactions with the receptor. In mice, deletion of Sgip1 results in altered mood-related behavior, decreased anxiety- like behavior, and decreased acute nociception. In this work, we tested the effect of Sgip1 deletion on chronic nociception. We further explored the pattern of alternative splicing of Sgip1 in the brain. In addition, we tested the effect of the minor cannabinoid hexahydrocannabinol (HHC) on CB1R signaling. We found that Sgip1 deletion results in an increase in chronic nociception in male but not in female mice. We detected 15 Sgip1 splice variants in the mouse brain. The Sgip1 exons that undergo alternative splicing encode...