Molekulární příčiny a mechanismy dědičných cholestáz a statiny indukované myopatie

Abstract

The discovery of the molecular basis of Rotor syndrome consisting in biallelic inactivating mutations in both SLCO1B1 and SLCO1B3 genes encoding hepatic transporters OATP1B1 and OATP1B3, together with the previously described association of the rs4149056 variant in OATP1B1 with statin-induced myopathy (SM), led us to hypothesis that private variants in OATP1B1 and OATP1B3 confer predisposition to SM. This hypothesis was not supported by our study of 88 patients in whom exome sequencing was performed. Interestingly, we detected candidate variants in several genes mutated in recessively inherited muscle disorders, namely CLCN1, whose carriage may predispose to SM. Pathogenic variants in several dozens of causative genes underlie hereditary cholestasis. We performed exome sequencing in 51 unexplained cases and revealed several unexpected diagnoses such as autosomal recessive polycystic polyposis, cutaneous porphyria or nephronophthisis. The most remarkable finding was that of yet unreported F11R deficiency due to a homozygous splice mutation found simultaneously in an index patient suffering from liver cirrhosis and her healthy sister. The F11R protein is involved in formation of tight intercellular junctions and mutations in F11r predispose to liver failure in mice. The finding of bialellic variants...

Objev molekulární podstaty Rotorova syndromu spočívající v současné bialelické inaktivaci obou genů SLCO1B1 a SLCO1B3 kódujících jaterní transportéry OATP1B1 a OATP1B3 a již dříve popsaná asociace varianty rs4149056 v OATP1B1 se statiny indukovanou myopatii (SM) nás přivedly k hypotéze, že privátní varianty v OATP1B1 a OATP1B3 mohou přispívat k dědičné predispozici k SM. Tato hypotéza se v naší studii 88 nemocných, u kterých jsme provedli exomové sekvenování, nepotvrdila. Zajímavý byl nález variant v několika genech pro recesivně dědičná svalová onemocnění, především CLCN1, jejichž nosičství může při vzniku SM sehrát významnou úlohu. U cholestázy s dědičnou příčinou je známo několik desítek kauzálních genů. U 51 neobjasněných případů jsme provedli exomové sekvenování, kdy nálezem bylo několik neočekávaných diagnóz - autozomálně recesivní polycystóza, kožní porfyrie či nefronoftíza. Pozoruhodný byl nález dosud nepopsaného deficitu v genu F11R podmíněného homozygotní sestřihovou mutací v genu F11R u probandky s jaterní cirhózou a její zdravé sestry. Protein F11R se účastní vzniku těsných mezibuněčných spojení, deficit v genu F11r u myší predisponuje k postižení jater. Zásadním nálezem byly varianty v genu IFT172 asociovaném s fenotypově variabilní ciliopatií, které jsme nalezli u dvou nemocných s...