Monogenic susceptibility to infectious pathogens

Abstract

(CZ) Moderní přístupy ke studiu monogenních vrozených poruch imunity, podpořené v posledních dekádách bezprecedentním rozvojem genetických metod, odkrývají nové, dosud neprobádané funkční aspekty imunitního systému. Nemoci s nápadným klinickým fenotypem, leč víceméně normálními základními imunologickými nálezy, jako jsou poruchy vrozené či intrinsické imunity se selektivně zvýšenou náchylností k jedinému infekčnímu agens, poskytují vzácnou příležitost ke studiu interakcí imunitního systému člověka s patogeny. Tato práce se zaměřuje na imunopatologické, genetické a klinické aspekty takových onemocnění, konkrétně na chronickou mukokutánní kandidózu způsobenou hypermorfními (gain-of-function, GOF) mutacemi ve STAT1 genu, které způsobují poruchy Th17 asociovaných imunitních mechanismů, a vrozenou náchylností k mykobakteriálním onemocněním (Mendelian susceptibility to mycobacterial diseases, MSMD) způsobenou poruchami signální dráhy IL-12, IL-23/IFNy. Práce dále přispívá k objasnění role IL-6 signalizace v protistafylokokové imunitě a zabývá se novým onemocněním dětského věku PIMS-TS (Paediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2), jako život ohrožujícím důsledkem imunopatologie spuštěné jediným konkrétním patogenem, který se s největší pravděpodobností vyvíjí v...

(ENG) The modern approach to studies of monogenic inborn errors of immunity, driven by unprecedented advances of genetic tools, opens vast undiscovered areas of immune system components and functions. In particular, the diseases with striking clinical phenotypes with normal or near normal baseline immunophenotype, such as disorders of innate and intrinsic immunity with susceptibility to single pathogen, provide a unique window into the host-pathogen interactions. This thesis covers various novel aspects of immunopathology, genetics and clinical facets behind some such diseases, namely chronic mucocutaneous candidiasis due to hypermorphic (gain-of-function, GOF) STAT1 mutations, which hamper Th17-associated immune activities, and Mendelian susceptibility to mycobacterial diseases (MSMD) due to impairment of IL-12, IL-23/IFNγ signalling pathway. Moreover, it contributes to the mounting evidence that IL- 6 signalling is non-redundant in anti-staphylococcal immunity. Finally, it explores the novel Paediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2 (PIMS- TS) as a single pathogen-driven life-threatening immunopathology, which most likely develops due to individual, yet unknown, genetic predisposition. The findings presented in this thesis were in several cases translated...