Nové možnosti kardioprotekce u antracyklinové kardiotoxicity

Abstract

Title: New possibilities of cardioprotection in anthracycline cardiotoxicity This PhD thesis is a commented collection of 3 published original papers describing experimental research into protective effects of bisdioxopiperazine derivatives, including clinically used drug dexrazoxane (DEX), against chronic anthracycline (ANT) cardiotoxicity. In the first part, selected derivatives of DEX with chemical structure modified on dioxopiperazine cycles were studied. In vitro experiments suggested a loss of cardioprotective potential in all derivatives tested including those with the smallest change in the ring structure. This assumption was later confirmed in head-to-head comparison with DEX in vivo on a chronic ANT cardiotoxicity model in rabbits. The loss of cardioprotective effect did not correlate with iron chelating properties of the derivatives' metabolites, but it showed good association with ability of parent compounds to interact with topoisomerase IIβ (TOP2B). These experiments also confirmed that the in vitro assays used in this study are suitable for prediction of cardioprotective effects of these substances against chronic ANT cardiotoxicity in vivo. The other part focused on compound ICRF-193 which differs to DEX by a single methyl attached to the aliphatic linker. This compound showed higher...

SOUHRN Tato disertační práce je komentovaným souborem 3 publikovaných původních prací zabývajících se experimentálním studiem protektivních účinků bisdioxopiperazinových derivátů, včetně klinicky užívaného léčiva dexrazoxanu (DEX), vůči chronické antracyklinové (ANT) kardiotoxicitě. V první časti byly studovány vybrané deriváty DEX s chemickou modifikací na dioxopiperazinových cyklech. In vitro experimenty naznačily ztrátu kardioprotektivního potenciálu i u derivátů s nejmenší obměnou této části chemické struktury DEX. Tento předpoklad byl následně potvrzen v přímém porovnání s DEX na in vivo modelu chronické ANT kardiotoxicity u králíka. Ztráta kardioprotektivního účinku nekorelovala se schopností metabolitů těchto derivátů chelatovat volné ionty železa, ale byla nalezena pravděpodobná spojitost se znemožněním interakce parentních látek s topoizomerázou IIβ (TOP2B). Tyto výsledky také potvrdily, že použitý in vitro model je vhodný k predikci kardioprotektivního potenciálu studovaných látek vůči chronické ANT kardiotoxicitě in vivo. V další části byla pozornost věnována látce ICRF-193, která se od DEX liší metylací spojovacího řetězce. Tato látka v in vitro podmínkách vykazovala vyšší účinnost v inhibici TOP2B, i v protekci primárních kardiomyocytů před toxicitou ANT. Velmi nízká rozpustnost ve vodě ale...