Patogenetické mechanismy imunitní dysregulace a hematopoetických onemocnění

Abstract

Pathogenetic mechanisms of immune dysregulation and hematopoietic disorders Abstract The aim of my work was to introduce whole exome sequencing (WES) and a routine algorithm for data analysis in pediatric patients with suspected inborn error of immunity (IEI) or hematopoiesis. A clear molecular diagnosis based on genetic testingwas achieved in 25% of patients. Additionally, novel mutations not previously described in the pathogenesis of IEI or hematopoietic failure were revealed in 9% of the patients. Validation experiments were designed to confirm the causality of the identified mutations in the pathogenesis of the disease, based on literature review and known mechanisms of immune system development and regulation in these patients. Thanks to WES, we were able to elucidate the cause of two new congenital diseases - megaloblastic anemia due to a homozygous mutation of the SLC19A1 gene and immune dysregulation syndrome with autoimmune and autoinflammatory manifestations due to an X-linked mutation of the TLR8 gene in monozygotic twins with chronic autoimmune hemolytic anemia (AIHA). In five additional patients, novel mutations in the STAT3, SPTA1, SAMD9 and XIAP genes were identified and their causality in the pathogenesis of hematopoietic failure or IEI was demonstrated. In one patient with an atypical...

Patogenetické mechanismy imunitní dysregulace a hematopoetických onemocnění Abstrakt Cílem mé práce bylo zavedení vyšetření pomocí celoexomového sekvenování (WES) a rutinního algoritmu analýzy získaných dat u dětských pacientů s podezřením na vrozenou poruchu imunity (IEI) nebo selhání kostní dřeně. Kromě jasné molekulární diagnózy na základě genetického vyšetření, které bylo dosaženo u 25 % pacientů, tvoří část výsledků (9 %) také pacienti, u nichž toto vyšetření odhalilo nové mutace, které nebyly dosud popsány v patogenezi IEI nebo selhání krvetvorby. U těchto pacientů byly na základě literárních rešerší a známých mechanismů vývoje a regulace imunitního systému navrženy validační experimenty, za účelem potvrzení kauzality identifikovaných mutací v patogenezi onemocnění. Díky WES se podařilo objasnit příčinu dvou nových vrozených onemocnění - megaloblastické anémie na podkladě homozygotní mutace genu SLC19A1 a syndromu imunitní dysregulace s autoimunitními a autoinflammatorními projevy na podkladě X-vázané mutace genu TLR8 u monozygotických dvojčat s chronickou autoimunitní hemolytickou anémií (AIHA). U pěti dalších pacientů se podařilo identifikovat nové mutace v genech STAT3, SPTA1, SAMD9 a XIAP a prokázat jejich kauzalitu v patogenezi selhání krvetvorby nebo IEI. U jedné pacientky s netypickým fenotypem...