Theses http://hdl.handle.net/20.500.11956/1910 2026-04-17T07:20:03Z 2026-04-17T07:20:03Z http://hdl.handle.net/20.500.11956/204669 2026-04-17T06:18:31Z 2025-01-01T00:00:00Z

Objasnění genetických příčin u vzácných neurologických onemocnění: přínos nových postupů využívajících data z masivně paralelního sekvenování The elucidation of genetic causes in rare neurological diseases: the contribution of new methods using data from next generation sequencing Abstract The thesis describes the benefits of enhancing/implementing bioinformatics approaches to detect pathogenic variants from next generation sequencing (NGS) data in patients with a rare neurologic disease. The theoretical section provides an overview of the types of genetic variants, the rare neurologic diseases of the selected patients (peripheral neuropathy, spastic paraparesis, hearing loss, epilepsy, malformation of cortical development, autism spectrum disorder), and bioinformatic processing of NGS data. The empirical section presents the contribution of different pathogenic variants to rare neurologic diseases in a cohort of 1,721 patients. The causal pathogenic variant was found in 22.1% of patients. Most patients had germline pathogenic single nucleotide variants (SNVs) or insertion/deletion, but somatic SNVs were also found in a few patients after epilepsy surgery. Some patients were elucidated by introducing mitochondrial variant analysis and optimizing the detection of germline copy number variants. Analysis of tandem repeat (TR) expansions, which have been described as pathogenic, using the ExpansionHunter tool is suitable for both genomes and exomes....; Objasnění genetických příčin u vzácných neurologických onemocnění: přínos nových postupů využívajících data z masivně paralelního sekvenování Abstrakt Práce se zabývá přínosem vylepšení/zavedení bioinformatických postupů k detekci patogenních variant z dat z masivně paralelního sekvenování (MPS) u pacientů se vzácným neurologickým onemocněním. Teoretická část poskytuje přehled typů genetických variant, vzácných neurologických onemocnění pacientů zkoumaných v této práci (periferní neuropatie, spastická paraparéza, ztráta sluchu, epilepsie, malformace kortikálního vývoje, porucha autistického spektra) a bioinformatického zpracování dat z MPS. V empirické části práce jsou prezentovány výsledky - analýza podílu různých genetických patogenních variant na vzniku vzácných neurologických onemocnění v kohortě 1721 pacientů. Kauzální patogenní varianta byla nalezena u 22,1 % pacientů. Většina pacientů měla germinální patogenní SNV (single nucleotide variant) nebo inzerci/deleci, ale u několika pacientů po epilepto-chirurgickém zákroku byly nalezeny i somatické SNV. Někteří pacienti byli objasněni díky zavedení analýzy mitochondriálních variant a optimalizace detekce germinálních CNV (copy number variant). Analýza expanzí tandemových repetic (TR) nástrojem ExpansionHunter, které byly popsány jako patogenní, je vhodná...

2025-01-01T00:00:00Z http://hdl.handle.net/20.500.11956/204335 2026-04-17T06:18:09Z 2025-01-01T00:00:00Z

Vitamin K a vitamin K dependentní proteiny u metabolických a degenerativních chorob skeletu This dissertation investigates the effects of vitamin K2 (VK2) on metabolic and degenerative skeletal disorders, focusing on calcific tendinitis of the shoulder (CTS), heterotopic ossifications (HO) following total hip arthroplasty, and wrist fractures. The aim was to assess the impact of VK2 supplementation in the form of menaquinone-7 (MK-7) on the extent and progression of calcifications and ossifications, fracture healing, laboratory parameters, and clinical outcomes. Participants received 120 µg of MK-7 daily or a placebo. All subjects in this single-blind pilot study underwent clinical, laboratory, and radiological assessments at baseline and two follow-up points. The maximum supplementation period was six months. In the CTS group, 78 % of patients exhibited a significant reduction or complete resolution of calcifications, along with clinical improvement. In the other groups, only mild changes were seen, mostly in the form of increased radiographic density; in distal radius fractures, changes in callus size were observed. Laboratory testing confirmed a significant rise in MK-7 concentration after six weeks (p < 0,001), with no notable changes in other parameters. No positive effect on HO progression was observed. The study demonstrated that MK-7 supplementation raises MK-7 levels, accelerates...; Tato disertační práce se zabývá vlivem vitaminu K2 (VK2) na metabolická a degenerativní onemocnění skeletu. Hlavními skupinami sledovaných diagnóz byly kalcifikující tendinitida ramenního kloubu (KTR), heterotopické osifikace (HO) vyskytující se u pacientů po totální endoprotéze kyčelního kloubu a zlomeniny zápěstí. Cílem práce bylo zhodnotit účinek suplementace VK2 ve formě menachinonu-7 (MK-7) na rozsah, případně změnu charakteru kalcifikací a osifikací či progresi hojení zlomenin, dále pak na změny laboratorních parametrů a klinického stavu pacientů. Pacienti užívali 120 µg MK-7 denně nebo placebo. Všichni účastníci jednostranně zaslepené pilotní studie byli klinicky, laboratorně a rentgenologicky vyšetřeni na začátku výzkumu a následně ve dvou kontrolních bodech během sledovaného období. Maximální doba suplementace VK2 činila 6 měsíců. Ve skupině pacientů s KTR došlo u 78 % z nich k výraznému zmenšení nebo úplnému vymizení kalcifikací, doprovázenému ústupem klinických obtíží. V ostatních skupinách byly pozorovány pouze mírné změny, převážně ve formě zvýšené denzity na RTG snímcích, u pacientů se zlomeninami distálního radia byla pozorována změna ve velikosti svalku. Laboratorní analýzy prokázaly signifikantní nárůst koncentrace MK-7 již po 6 týdnech (p < 0,001), zatímco u ostatních sledovaných...

2025-01-01T00:00:00Z http://hdl.handle.net/20.500.11956/205196 2026-04-17T06:17:50Z 2025-01-01T00:00:00Z

Volná cirkulující DNA dárce jako marker pro sledování rejekce štěpu po transplantaci plic Lung transplantation is a dynamically developing therapeutic method indicated for the end- stages lung diseases of parenchymal or vascular origin. Despite significant advances in the field, long-term survival of lung transplant recipients is shorter in comparison to the other solid organ transplants. Lungs are a highly-immunogenic, open system in constant contact with the environment which leads to a higher incidence of infections and immune-related complications. To differentiate between individual types of graft damage, a number of examination methods are currently used, starting with pulmonary function tests and radiological imaging, followed by microbiological, immunological and biopsy examinations upon indication. However, all of these clinical tools lack sensitivity to capture an early, subclinical graft alteration, possibly preceding its clinical manifestation by months. Of novel biomarkers, closest to the clinical implementation is the examination of donor-derived cell-free DNA. Despite promising results, multicenter randomized trials are required to establish its additive clinical value and cost- effectiveness.; Transplantace plic je dynamicky se rozvíjející metodou léčby pokročilých stadií plicních onemocnění parenchymového nebo cévního původu. Ve srovnání s transplantacemi ostatních solidních orgánů je přežití příjemců transplantace plic kratší. Důvodem je skutečnost, že plíce jsou orgánem v trvalém styku se zevním prostředím s vyšší incidencí infekcí a imunitně podmíněných komplikací. K odlišení jednotlivých typů poškození štěpu využíváme řadu vyšetřovacích metod, především funkční, zobrazovací, mikrobiologická, imunologická a bioptická vyšetření; ideální biomarker však v současnosti neexistuje. Nadějným přístupem, který se blíží implementaci do klinické praxe, je vyšetření volné cirkulující dárcovské DNA. I když není zatím schopný detekovat etiologii poškození štěpu, je vysoce senzitivním parametrem umožňujícím detekci subklinického poškození i více než 3 měsíce před jeho manifestací. I přes nadějné výsledky by její implementaci do klinické praxe měly předcházet multicentrické randomizované studie k přesnému stanovení aditivní klinické hodnoty a nákladové efektivity.

2025-01-01T00:00:00Z http://hdl.handle.net/20.500.11956/202077 2026-04-17T06:03:19Z 2025-01-01T00:00:00Z

Longitudinální sledování pacientů s Friedreichovou ataxií v České republice a korelace genotypu a fenotypu Longitudinal follow-up of patients with Friedreich's Ataxia in the Czech Republic and genotype-phenotype correlation Abstract Friedreich's ataxia (FA) is a rare neurodegenerative disorder with autosomal recessive inheritance, typically caused by a GAA triplet expansion in the FXN gene. This dissertation summarizes longitudinal monitoring of 45 Czech patients with FA, aiming to assess the natural history, genotype-phenotype correlations, and the potential of innovative biomarkers. To address these aims and test the hypotheses, neurological scales (SARA, mFARS, INAS), functional tests (SCAFI), cognitive assessment (MoCA), patient-reported outcomes (ADL, EQ-5D), and laboratory parameters including structural and digital biomarkers (NFL, RNFL, Redenlab) were used. Data were analyzed using regression and survival models and visualized with spaghetti plots and boxplots. The findings are consistent with previous literature; the uniqueness of this study lies in its comprehensive longitudinal evaluation of FA in a well-defined national cohort. The results underscore the importance of coordinated multidisciplinary follow-up and international collaboration for the development of clinical trials and personalized care for patients with FA. Keywords biomarkers, Friedreich's ataxia, GAA repeat expansion, hereditary...; Longitudinální sledování pacientů s Friedreichovou ataxií v České republice a korelace genotypu a fenotypu Abstrakt Friedreichova ataxie (FA) je vzácné neurodegenerativní onemocnění s autosomálně recesivní dědičností, typicky způsobené expanzí tripletů GAA v genu FXN. Disertační práce shrnuje longitudinální sledování 45 pacientů s FA v České republice, cílem je zhodnotit přirozený průběh onemocnění, genotyp-fenotypové korelace a potenciál inovativních biomarkerů. Pro splnění cílů práce a ověření hypotéz byly použity neurologické škály (SARA, mFARS, INAS), funkční testy (SCAFI), kognitivní hodnocení (MoCA), pacientem reportované výstupy (ADL, EQ-5D), laboratorní parametry včetně strukturálních či digitálních biomarkerů (NFL, RNFL, Redenlab). Data byla analyzována regresními modely, survival analýzami a vizualizována pomocí spaghetti grafů a boxplotů. Výsledky harmonizují s jednotlivými literárními odkazy, unikátností práce je longitudinální pohled na Friedreichovu ataxii v celé její komplexnosti na uceleném souboru pacientů, což představuje významný přínos pro budoucí směry výzkumu v mezinárodním měřítku. Závěry potvrzují význam koordinovaného multidisciplinárního sledování a mezinárodní spolupráce pro rozvoj klinických studií i personalizované péče o pacienty s FA. Klíčová slova biomarkery, expanze repetic...

2025-01-01T00:00:00Z